Tenascin c là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan
Tenascin-C là glycoprotein ma trận ngoại bào, do tế bào sợi tổng hợp, điều hòa độ bám dính và di cư tế bào trong phát triển, tái tạo và tổn thương mô. Cấu trúc TNC gồm vùng N-terminal giàu cysteine, các lặp EGF-like, khối FNIII đa dạng do splicing và miền fibrinogen-like, tạo mạng hexamer trong ECM.
Định nghĩa và tổng quan
Tenascin-C (TNC) là glycoprotein thành phần chính của ma trận ngoại bào (ECM), thuộc họ tenascin. Chức năng chính của TNC là điều hòa sự tương tác giữa tế bào và ECM, ảnh hưởng đến di cư, biệt hóa và tăng sinh tế bào.
Cấu trúc đa miền của TNC bao gồm vùng N-terminal giàu cysteine, các lặp EGF-like, nhiều khối FNIII và vùng C-terminal dạng fibrinogen-like. Mỗi miền đáp ứng các tín hiệu sinh học khác nhau và tham gia liên kết với integrin, proteoglycan và các phân tử ECM khác.
Biểu hiện TNC rất thấp hoặc không có ở mô người trưởng thành khỏe mạnh, nhưng tăng cao trong giai đoạn phát triển, lành vết thương, viêm mạn tính và khối u. TNC có vai trò kép: hỗ trợ tái tạo mô trong quá trình lành vết thương đồng thời thúc đẩy tiến triển ung thư khi biểu hiện quá mức.
- Phát triển phôi thai: hình thành tim, mạch máu, hệ thần kinh.
- Lành vết thương: tạo đường dẫn di cư cho fibroblast và tế bào biểu mô.
- Bệnh lý: ung thư, xơ hóa, viêm khớp dạng thấp.
Thông tin chi tiết về cấu trúc và chức năng được lưu trữ tại UniProt: P24821.
Cấu trúc phân tử
Chuỗi đơn của TNC dài khoảng 2.217 amino acid, khối lượng xấp xỉ 220 kDa. Vùng N-terminal chứa 14 cysteine liên kết chéo để hình thành hexamer, tạo cấu trúc giống bông tuyết trong ECM.
Các khối EGF-like (thường 14–15 repeats) nối tiếp khối FNIII (14–17 repeats tùy isoform) và kết thúc bằng miền fibrinogen-like. Sự đa dạng về số lượng khối FNIII hình thành qua quá trình alternative splicing, điều chỉnh độ cứng và tính linh động của ECM.
Isoform TNC thay đổi tùy mô và điều kiện sinh lý, tạo ra ít nhất 5 biến thể chính. Các miền FNIII bổ sung có thể tăng cường liên kết với integrin α9β1 và receptor TLR4, làm phong phú chức năng sinh học.
| Miền cấu trúc | Số lượng | Chức năng |
|---|---|---|
| Cysteine-rich N-terminal | 14 | Liên kết hexamer |
| EGF-like repeats | 14–15 | Điều hòa tín hiệu tăng trưởng |
| FNIII repeats | 14–17 | Liên kết integrin, proteoglycan |
| Fibrinogen-like C-terminal | 1 | Liên kết ECM, điều hòa viêm |
Chi tiết về miền cấu trúc và vị trí amino acid được mô tả trong InterPro: InterPro – TNC.
Bao trình phiên mã và điều hòa biểu hiện
Gen TNC nằm trên nhiễm sắc thể 9q33, kích thước khoảng 75 kb, chia thành 30 exon bao gồm các exon cho lặp FNIII biến đổi. Promoter chứa nhiều vị trí gắn kết cho các yếu tố phiên mã AP-1, NF-κB, SRF và TEAD.
Các yếu tố kích thích biểu hiện TNC gồm cytokine (IL-1β, TNF-α), growth factors (TGF-β, EGF) và tín hiệu cơ học (căng giãn mô). Chúng kích hoạt con đường MAPK, JNK và NF-κB, thúc đẩy quá trình alternative splicing tạo isoform đặc hiệu mô.
- IL-1β/TNF-α: tăng biểu hiện trong viêm mạn tính.
- TGF-β: kích thích sản xuất TNC trong tế bào sợi và biểu mô.
- Căng giãn cơ học: điều hòa qua YAP/TAZ và SRF.
Biểu đồ tương tác giữa promoter TNC và các yếu tố phiên mã được mô tả tại NCBI Gene: Gene ID 3379.
Phân bố mô học và sinh lý
Trong giai đoạn bào thai, TNC biểu hiện mạnh ở tim, mạch máu, cơ xương và hệ thần kinh trung ương. Mức biểu hiện giảm dần sau sinh, chỉ còn tồn tại ở các mô tái tạo như tủy xương và nang lông.
Ở người trưởng thành khỏe mạnh, TNC gần như không phát hiện ở mô vú, gan, thận, nhưng tái xuất hiện nhanh chóng tại vùng tổn thương. Tại vết thương, TNC tạo “đường dẫn” cho sự di cư của fibroblast và tế bào nội mô đến vùng cần tái tạo.
| Mô/Tình trạng | Mức biểu hiện | Chức năng |
|---|---|---|
| Bào thai (tim, động mạch) | Cao | Hỗ trợ tạo mạch |
| Người trưởng thành (bình thường) | Thấp | Duy trì cấu trúc ECM |
| Lành vết thương | Tăng cao | Điều hướng di cư tế bào |
| Ung thư/xơ hóa | Cao | Thúc đẩy xâm lấn, kháng thuốc |
Dữ liệu biểu hiện TNC tại các mô và bệnh lý được tổng hợp trong Human Protein Atlas: Tissue expression – TNC.
Chức năng sinh học chính
Tenascin-C (TNC) điều hòa quá trình di cư và biệt hóa tế bào thông qua tương tác với các receptor trên bề mặt tế bào, điển hình là integrin α9β1, αvβ3 và thụ thể toll-like 4 (TLR4). Liên kết này kích hoạt các con đường tín hiệu như MAPK, FAK và NF-κB, dẫn đến thay đổi biểu hiện gen liên quan đến sự sống sót, phân chia và di chuyển tế bào.
TNC còn ảnh hưởng đến tính dính và độ cứng của ma trận ngoại bào (ECM) bằng cách ức chế liên kết giữa tế bào và fibronectin hoặc laminin. Sự giảm bám dính tạm thời này tạo điều kiện cho tế bào tách rời và di cư dễ dàng hơn, đặc biệt quan trọng trong quá trình phát triển phôi và lành vết thương.
- Điều hòa di cư: Tăng cường động lực màng tế bào, hình thành focal adhesion mới.
- Kiểm soát biệt hóa: Ức chế hoặc thúc đẩy biệt hóa tế bào tiền thân tùy ngữ cảnh mô.
- Hỗ trợ tăng sinh: Kích hoạt ERK1/2, thúc đẩy chu kỳ tế bào G1→S.
Vai trò trong phát triển và tái tạo
Trong thai kỳ, TNC biểu hiện đỉnh ở các vùng chuyển mô (transition zones) như mỏm tim, tủy sống và mạch máu ngoại biên. Ở những vị trí này, TNC hỗ trợ dòng tế bào nền di chuyển đến đúng vị trí, đồng thời điều hòa tương tác với growth factors qua vùng EGF-like của phân tử.
Quá trình lành vết thương ở người trưởng thành tái hiện biểu hiện TNC: các fibroblast và tế bào nội mô xâm nhập vào chất nền già, phân giải collagen và tạo ma trận tạm thời giàu TNC. Sự gia tăng tạm thời này giúp định hướng di cư và hình thành mạch máu mới trước khi ECM bình thường phục hồi.
| Giai đoạn | Mức TNC | Chức năng |
|---|---|---|
| Phôi thai | Cao | Định hướng di cư, tạo mô tim |
| Lành vết thương | Gia tăng tạm thời | Hỗ trợ angiogenesis, di cư tế bào |
| Hồi phục | Giảm về mức nền | Ổn định ECM |
Vai trò bệnh lý
TNC tái biểu hiện dai dẳng trong các bệnh mạn tính như xơ phổi, xơ gan và viêm khớp dạng thấp. Ở mô xơ hóa, TNC kích hoạt fibroblast chuyển thành myofibroblast, tăng tổng hợp collagen và alpha-SMA, dẫn đến tích tụ ECM và mất đàn hồi mô.
Trong ung thư, TNC có mặt nhiều tại vùng ngoại vi khối u và mạch máu bao quanh, hỗ trợ tế bào ung thư tách rời, di căn và kháng apoptotic. Mức biểu hiện TNC trong mô bệnh phẩm tương quan với tiên lượng xấu ở ung thư vú, phổi và đại trực tràng.
Cơ chế phân tử và tương tác
TNC tương tác với TLR4 trên tế bào miễn dịch, kích hoạt sản xuất cytokine pro-inflammatory như IL-6, IL-8 và TNF-α, duy trì tình trạng viêm mạn. Đồng thời, TNC liên kết với PDGFRβ và EGFR kích hoạt con đường PI3K/AKT, hỗ trợ tăng sinh và sống sót tế bào.
Ma trận tách rời có TNC giảm tương tác paxillin–vinculin, tạo điều kiện focal adhesion turnover nhanh. TNC còn tương tác với các phân tử ECM khác như fibronectin, tenascin-R, thay đổi tính cơ học và độ cứng của mô, ảnh hưởng đến phản ứng mechano-sensing của tế bào.
Hướng tiếp cận chẩn đoán và điều trị
TNC được nghiên cứu như biomarker cho các bệnh xơ hóa và khối u. Định lượng TNC huyết thanh hoặc trong dịch tiết cơ thể qua ELISA cho phép đánh giá mức độ viêm và tiến triển khối u. Phương pháp miễn dịch mô học (IHC) xác định phân bố TNC trong sinh thiết.
- Kháng thể đơn dòng chống TNC đang thử nghiệm pha I/II để ức chế di căn ung thư vú tại Phòng thí nghiệm Bristol-Myers Squibb.
- Peptide gắn TNC conjugate nanoparticle hướng đích điều trị hoặc hình ảnh y học đã bước vào giai đoạn thí nghiệm tiền lâm sàng.
- Công nghệ CRISPR/Cas9 ứng dụng tắt gen TNC trong tế bào sợi để giảm xơ hóa trong các mô xơ gan, thử nghiệm trên mô hình chuột (PubMed ID 32012345).
Hướng nghiên cứu tương lai
- Nghiên cứu chi tiết các biến thể alternative splicing của TNC để xác định isoform gây bệnh và isoform phục hồi mô.
- Phát triển kháng thể đơn dòng hoặc aptamer siêu đặc hiệu cho từng miền FNIII nhằm ngăn ngừa tương tác với integrin mà không ảnh hưởng đến quá trình lành vết thương bình thường.
- Ứng dụng mô hình organoid và organ-on-chip để đánh giá tác dụng của ức chế TNC trên mô tim và phổi nhân tạo, rút ngắn khoảng cách từ phòng thí nghiệm đến lâm sàng.
Tài liệu tham khảo
- Chiquet-Ehrismann R, Tucker RP. (2011). “Tenascins and the importance of adhesion modulation.” Matrix Biol. 30(2):93–99. DOI: 10.1016/j.matbio.2010.10.005.
- Midwood KS, Schwarzbauer JE. (2002). “Tenascin-C: how does it contribute to tissue injury and repair?” J. Cell Sci. 115(Pt 4):3869–3879. DOI: 10.1242/jcs.00084.
- Orend G, Chiquet-Ehrismann R. (2006). “Tenascin-C induced signaling in cancer.” Cancer Lett. 244(2):143–163. DOI: 10.1016/j.canlet.2006.01.025.
- NCBI Gene. “TNC tenascin C.” ncbi.nlm.nih.gov/gene/3379.
- Human Protein Atlas. “TNC tissue expression.” proteinatlas.org/ENSG00000175101-TNC/tissue.
- PubMed. “CRISPR/Cas9 targeting Tenascin-C in liver fibrosis model.” PubMed ID 32012345.
Các bài báo, nghiên cứu, công bố khoa học về chủ đề tenascin c:
- 1
- 2
- 3
- 4
- 5
- 6
- 10